新醫藥開發暨產業菁英講座
善用台灣新藥證書，推動台灣生技醫藥產業化及國際化
王長怡博士/董事長（99年12月20日）
聯亞生技科技股份有限公司
台灣推動生技醫藥產業已有30年，目前的成果與國人的期待仍有一段落差。到底我們的策略出了什麼問題？要如何才能在近期看到顯著的生技醫藥產業化及國際化的成效？講者與大家分享二十多年來從事生技醫藥產業的經驗。
任何產業成功的產業化，都和政府的政策息息相關。這些政策涵蓋人才、技術/設施、資金等相關的法令(圖一) 。例如1970年代台灣政府選定半導體工業為接續之產業發展目標，即運用許多有效的政策以解決人才、資金、技術/設施及法規面上的諸多瓶頸，這些措施包括將隸屬於中油的聯合工業研究所、礦業研究所及金屬工業研究所改制為財團法人工業術研究院(工研院)，選定人才至美國RCA公司接受半導體訓練，將技術引進至工研院及成立科學園區，成立創投基金，支持興建半導體工廠及公司成立，這些有效的政策，成功地推展出台灣的半導體及目前的3C產業。
因此，成功的製藥產業發展也需要在人才、資金、技術/設施與法規面上推施有效的產業政策。但和3C及其他消費性產品很大不同地方，製藥產業的發展受限於產品法規與查驗體系甚多，簡單的說醫藥產品沒有政府藥政法規單位的上市核准，是無法進入市場進而啟動產業發展。因此，對製藥產業而言，藥證是進入市場的通行證，缺乏大量的藥證，很難形成具規模的產業。
圖一
回顧台灣新藥/生物藥品發展策略
為突顯出台灣生技新藥產業發展策略的問題點，我們以與台灣各方面較為相近的國家─南韓，做為比較。台灣與南韓在發展生技新藥所需要的人才、資金、環境建構上都有看似大同小異的政策做為指導，但是執行30年後的成果，卻有明顯的落差。圖二列舉兩國在新藥產業發展發展政策上的異同，圖二顯示南韓於2000年投資10.8億美元，志在將KFDA能力提升至USFDA相同，從這項政策目標可看出，南韓在產品審查及查驗上之企圖心及積極性，這是兩國在新藥產業發展發展政策上很大的不同點。
圖二、台灣與南韓新藥產業發展發展政策比較
觀察台灣政府在製藥產業推動之各時期重點，發現從1970至1990年，以推動專利過期學名藥為主，此階段為學名藥成長期，但在1990-2000年期間，政府效仿電子產業推動模式，陸續成立了生技中心以及藥技中心，希望其扮演推動新藥/生技藥品產業發展的角色，但是以財團法人研究單位推動的模式缺乏了私人企業以產品為導向的開發精神及動力，因此並沒有在該時期帶出任何新藥/生物藥品上市，計畫培養的新藥及生物藥品，卻沒有如期地於2000年時成為接續製藥產業發展第二棒的角色，顯示我國的新藥/生物藥品發展策略上出了極大的問題。從市場成長數據來看，我國藥品市場從1980持續成長，但到2000年市場已至飽和，成長率快速下降，這個結果顯示，1970-1980年代發展學名藥的政策是成功的，但接棒的新藥及生物藥品卻沒有成功於2000年接續第二棒的功能，這意謂1990年代的新藥/生物藥品發展策略，存在極大的問題，而我們的新藥/生物藥品產業仍繼續承受這個苦果(圖三)。
圖三、台灣製藥產業各時期發展重點
反觀，南韓的製藥產業同樣萌芽於1970年代 (圖四) ，歷經1970-1990年代之成長，在 2000 年代成熟，並且於1999 年已有本土自行開發的小分子化學藥上市， 到了2003年，甚至已有獲FDA核准的小分子藥物。其 2007年醫藥市場的成長率11%，高過台灣的1.6%，也高過全球。另一方面，台灣本土的藥品僅占台灣市場23%，韓國卻已由進口依賴轉至自給自足，本土藥品占市場達 65.5%，遠高於台灣。目前台灣的200多家製藥公司的產品仍多以學名藥為主，外銷能力薄弱，南韓卻已有14項自行研發的藥品在韓國核准上市，更有在FDA及EMEA獲准上市的新藥品及生物藥品，也有數個於歐美進行的臨床試驗例子。
圖四、南韓製藥產業各時期發展重點
在學名藥發展上，台灣的第一步算是成功的，但在新藥/生技藥品產業方面，台灣落後韓國十幾年。韓國早已於1993年核准第一張本土開發的生物藥品。從南韓的製藥產業發展成果顯示，南韓政府產業推動的策略及執行方案相當成功，讓每個時期推動的目標都能成功扮演接棒的角色。總結台灣在生物醫藥產業推動政策上主要的問題在於，台灣新藥/生技藥品政策落後南韓15~20年; 其次，台灣的DCB、藥技中心成立時，沒有以產品產業化〈product-oriented〉為中心發展的目標。並且，缺乏跨產業的大型投資於生技醫藥產業; 再者，欠缺將藥物審查能力水準向USFDA水準看齊之雄心壯志，以至於生技創新藥物這部分在這些年都沒有核准藥物上市。
LG Life Science 的例子，闡述本國藥證對於國際市場推展的重要性
LG Life Science成立於2002年，為LG集團所投資，有足夠的資金規模支應新藥/生物藥品的發展。 LG Life Science的發展領域包括: 製藥、特殊化學及動物保健，在此我們主要分析其製藥發展部份。其新藥發展策略在於先以KFDA核准為第一步，接續以與國外公司策略聯盟的方式向國外發展，運用此先內再外的發展策略，成功地在生物相似藥品，BioBetter及小分子新藥帶出產品。
Eutropin是LG於1993年首次核准的本土開發重組人類生長激素產品， 為了進入歐美市場，LG於1998年開始提升生產設施規格到可符合歐洲與美國標準， 2000年和BioPartners公司簽訂授權與合作開發合約，2006年成功將該產品以Valtropin的商品名推入歐盟市場，成為全球繼 Omnitrope® 後第二個生物相似性藥品，接著2007年也獲得FDA核准上市。本產品成為南韓首個自行開發、歐洲獲證之生技藥品，本土藥證和歐美藥證取得相差分別13及14年。
Declage是長效性重組人類生長激素, 是BioBetter 代表，LG Life Science 於2001年和BioPartners合作，該藥品 2007 年於韓國首先上市，2009年於歐美進行phase III臨床試驗，預估韓國證照和歐美證照取得相距於5年。 顯示LG Life Science 歐美取證能力已由13年縮減至5年。
Factive是小分子新藥的例子。1993年開始本土研發，1997年和英國Smith-Kline Beecham公司進行全球臨床合作，2002年獲KFDA核准，於南韓上市，次年獲FDA核准上市，國際藥證取得和本土藥證取得僅差1年。
這幾個LG Life Science 的生物藥品於2007、2008年在韓國的銷售分別達 880億及 1092 億韓元 (約1億美元)，成長率達24%，這樣的土本銷售規模，已提供LG Life Science對內及對外的良好發展基礎 (圖五)。
圖五、LG Life Science之生物製品
Biosimilar 發展策略
台灣政府目前對於 Biosimilar 的藥政包括在2008年公告生物相似性藥品查驗登記審查準則，因為是以歐洲規範為基準，門檻頗高，但至少提供廠商一個發展的依據。此外，衛生署在今年預告一個生物相似性藥品查驗登技術資料審查重點草案，其中一個相當積極的鼓勵措施為，若開發公司在102年12月31日前提送生物相似性藥品查登文件者，可接受 placebo control trial之臨床數據，這是政府 (CDE) 相當進步的創舉，顯示我國在推動生物相似性藥品產業的決心與魄力，只是，這項美意與德政期間過於短暫，預測大多廠商都無法受惠。而我國在今年核准了第一張進口生物相似性藥品許可證，這個舉動將加劇國內生物相似性藥品發展的競爭，不利於國內生物相似性藥品的發展。
韓國早於1993年已核准第一張本土開發的生物藥品，目前韓國自行研發上市的生技藥品已有至少4個，主要是biosimilar產品，例如 EPO，interferon- γ，Growth hormone， GCSF。在單株抗體生物相似性藥品方面， Herceptin也已進入人體臨床試驗第三期。BioBetter發展韓國也比台灣快，已有 GCSF與EPO的 Biobetter 正在進行臨床試驗。另外，在蛋白質藥品生產設施上也已經有數十噸級的規模。反觀台灣，尚無任何生技藥品核准上市，生技藥品目前多處於 人體臨床試驗第一期，生產蛋白質藥品的設施規模也只有 500L。令人畏懼的是韓國政府對於生技產業的推動的積極性，就在最近才又宣布「促進Biosimilar全球出口產業化政策」。其目標乃是要在2020年培植5間全球性企業，出口規模擴增至100億美元，達全球市占22%，這個政策的企圖心非常遠大，而產業界也積極投入已有不錯的成果。
看完南韓的作法及成果，我們不禁要更積極反思我們的 Biosimilar 發展策略在那裡? 台灣需要更多更積極的藥政措施與生技產業發展政策，以有效加速台灣新藥與生物相似性藥品的發展。 過去，台灣生技製藥產業界的能力尚未成熟，而現在，已有一些已建置相當能力的公司，藥政法規單位應該要對這些公司有信心，並且以鼓勵的態度和這些公司共同合作，訂定有效的策略來促進生技產業發展: 首先，藥證法規單位與製藥廠商要有攜手合作催生台灣新藥與生物藥品的共識; 其次，TFDA與CDE立即能做的事包括:參考美國『Fast Track designation』與Accelerated approval』，建立特殊與重大疾病加速審查核准機制; 延長「 生物相似性藥品查驗登記技術性資料審查重點表」草案於102年之期限; 以科學討論的方式，在平衡安全性、有效性及疾病患福祉下，積極核准新藥/生物藥品上市; 積極協助新藥/生物藥品開發廠商，共同排解法規及上市困難; 指導/協助國內業者在歐美國家進行臨床試驗與藥品上市註冊程序(圖五)。
圖五、TFDA 與CDE 之角色
產業界的努力：聯亞與UBI集團
UBI集團在1998年時受經濟部邀請，回台成立聯亞生技。台灣雖然市場不大，卻擁有一些發展新藥/生物藥品的優勢，例如人才濟濟、基礎研究機構的研發能力佳、臨床醫師為數多且能力卓越、醫學中心密度高，醫療品質甚佳，以及擁有政府的產業發展政策支持。尤其台灣的臨床試驗環境與能力佳， 品質有國際水平，因此臨床試驗數據應可為美國等先進國家接受，省略或縮小於美歐等國的早期臨床階段，直接進入晚期臨床試驗。我們希望藉由這些優勢，在台灣進行與完成重要產品線的開發且在台灣上市，接著以台灣為跳板，反攻美國製藥市場，進軍中國與歐洲市場，促進台灣發展生技產業。
UBI集團目前開發中的生物藥品產品線分為三大類 (圖六) ，在創新生物製品方面，包括anti-HIV mAb、Peptide based AD vaccine ; 在Biosimilars方面，包括 Herceptin、Rituxan、Avastin、Humira及EPO等; 另外也有多項 Biobetters產品開發中。UBI集團的產品市場潛在價值超過60億美元，其中UB-311 ，是一個合成肽疫苗產品，適應症為預防或治療阿茲海默症，聯亞於2007年底向台灣DOH申請IND，隔年10月獲准，這個產品的臨床試驗是台灣首例 First in Human 創新治療性疫苗臨床試驗。預計2011年中完成phase I trial，在獲得phase I 的臨床報告後，我們將和 FDA 討論美國的 Phase II 臨床試驗計畫。
另一個明星產品是UB-421，為anti CD4 receptor complex的治療性單株抗體，適應症為治療HIV感染引發之病毒血症。聯亞於2002年開始進行製程開發、前臨床試驗， 2009年完成IND 申請，2010年4月獲得衛生署核准，正式在台灣進行phase I 臨床試驗，目前試驗進度十分順利，且數據十分令人興奮。預計2011年中完成 phase I 臨床試驗。同樣的，我們也正在積極設計 phase II 臨床試驗計畫，預計於2011年底送審，並將與FDA進行討論。
圖六、聯亞與UBI集團開發中的生物藥品產品線
全球投入Biosimilar領域的公司如雨後春筍，在歐洲已經有2個growth hormone、5個EPO、7個GCSF biosimilar產品上市，亞洲國家像中國、南韓、印度等在1990年代已有很多生物相似性藥品在當地國上市。UBI集團在這些競爭者中突圍而出的發展策略在於以符合成本效益的製程開發歐盟規格藥品， 先以台灣市場為試金石，以高品質的產品拓展國際市場，以倍增產品市場之效益。
UBI集團的展望與願景
台灣是個人才濟濟的地方，我們具備很多優良條件可以發展化學製藥與生技製藥產業，UBI集團已在這塊土地上播種、生根，現階段將更加善用美中台三地的優勢及資源儘速將我們的研發成果推廣至國際。在ECFA簽訂後，希望能透過兩岸對臨床試驗與新藥的相互認證，直接引用台灣之臨床數據縮減於中國之臨床試驗，或承認台灣核准之新藥證書，直接將我們於台灣開發的新藥銷到中國，這是保護台灣生技新藥智慧財產的最佳模式。另外，我們也將善用UBI總部位於美國之優勢，在臨床試驗階段密切與美國FDA討論，使FDA認可台灣之臨床數據縮減於美國之臨床試驗規模，加速產品於歐美之藥品證照申請。
2010年聯亞生技在新藥研發上有突破性進展，兩個創新生物製劑「阿茲海默症治療性疫苗」及「愛滋病治療性單株抗體」的 「First in Human Trials」成功於台灣展開，在證明這兩個產品的安全性及有效性，將積極規劃這兩個重磅產品於美、台進入二期人體臨床試驗，以及與國際大藥廠的策略聯盟。就如當年台灣先行之B 肝疫苗新生兒全面施打的政策為全球各國借鏡，我們希望聯亞的愛滋病治療性單株抗體及阿茲海默治療性疫苗，在二期及三期臨床試驗證明產品的安全性和有效性後，能與疾管局及衛生署商討，廣泛使用此類新產品於台灣的愛滋病及老人癡呆症的防治方法，再創產官學研在生物領域合作的台灣模式並為全球引用。同時，UBI 集團及聯亞在完善的內部分析與精算之下，正與多家國際大公司進行各式的策略聯盟討論，做全球佈局規畫，相信這將是台灣下一個成功案例。
最後再次強調台灣藥品許可證的重要性與意義。它不僅是新藥進入市場的門票，更是打開國際市場的鑰匙。我衷心的期盼，TFDA 與CDE 能與製藥業者共同合作，攜手打造台灣新藥/生物藥品證書，開創台灣製藥業的一片新天地。
圖七、UBI集團的展望與願景
(致謝: 此文章為聯亞生技團隊協助完成)
附件:20101220-CDE 第20場菁英獎座 聯亞生技王長怡董事長
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